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Yamaguchi酯化反应

Yamaguchi酯化反应,又称山口酯化,山口内酯化等,是日本化学家山口胜于1979年发明的一种酯化技术。通过2,4,6-三氯苯甲酰氯与羧酸底物作用生成混酐使羧酸得以活化,继而与醇试剂顺利作用成酯。DMAP为酯化的催化剂。该反应既可以用于普通酯的生成,也可以用于内酯的生成。对于大环内酯的生成尤为有效,所以在现代天然产物全合成研究中得到非常广泛的应用。

在合成大环内酯时,先与2,4,6-三氯苯甲酰氯作用后生混酐后,加入DMAP在高稀释条件下进行大环内酯化的反应。比Corey-Nicolaou法的活性要高,但通常也需要加热回流。


反应机理

将羧酸盐加到羧酸氯化物上形成混合酸酐:

DMAP是一种比醇更强的亲核试剂。 新形成的中间体受阻较小,酰基仍被极化,DMAP是良好的离去基团,所有这些都使它能与醇快速反应。

在与脂族羧酸的反应中,不需要两步过程。 SantaLucia,Jr已证明,在这种情况下,轻微的反应性差异甚至可能导致形成对称的脂肪族酸酐,如以下反应路径所示:

I. Dhimitruka, J. SantaLucia, Jr, Org. Lett., 2006, 8, 47-50.

假设脂肪族羧酸盐是比芳香族羧酸盐或醇更好的亲核物质。然而,与原位生产的混合酸酐的芳族羰基相比,脂肪族酸酐对DMAP或醇也更具亲电子性。




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