宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究人员的一项研究表明，一种在许多类型的肿瘤细胞中过度活跃的应激蛋白在称为成纤维细胞的肿瘤支持细胞中也起着关键作用，并可能成为未来癌症治疗的良好靶点。
这些研究人员的发现发表在《自然细胞生物学》中，他们在胰腺癌和黑色素瘤小鼠模型的实验中发现，这种被称为ATF4的应激蛋白通过促进肿瘤服务的血管的形成，使成纤维细胞能够支持肿瘤生长。研究人员发现，在成纤维细胞中删除ATF4会严重损害新的肿瘤支撑血管的形成和肿瘤生长，不会对小鼠造成重大伤害。
研究高级作者Constantinos Koumenis博士Richard H说，我们的结果表明，抑制ATF4可以对抗许多类型的癌症，我们现在正在积极推行这一策略。宾夕法尼亚州放射肿瘤学系张伯伦肿瘤学研究教授。我们看到的每个肿瘤都会上调ATF4。
该研究的第一位作者是Ioannis Verginadis博士，他是Koumenis实验室的高级研究研究员兼兼职助理教授。
ATF4在细胞中产生，作为对缺氧或缺营养等压力的广泛反应的一部分。它作为数百个基因活动的主开关，帮助细胞在这些压力下生存。正如Koumenis的实验室和其他人近年来所表明的那样，许多肿瘤类型依靠这种与ATF4相关的压力反应来生存，尽管它们的快速生长给自己造成了严重的压力。
研究人员通过工程小鼠开始了这项新研究，这些小鼠的ATF4基因可以随时在全身删除。他们发现，如果他们在小鼠肿瘤开始生长之前甚至之后删除ATF4，肿瘤的生长及其扩散到远处器官的能力就会受到严重损害。然后，科学家使用一种名为单细胞RNA测序的强大且相对较新的技术来检查ATF4缺失对肿瘤内所有细胞类型的影响，并观察到对被称为癌症相关成纤维细胞（CAF）的肿瘤支撑细胞群产生了惊人的影响。
成纤维细胞是几乎所有器官中的支撑细胞，产生关键的结构蛋白胶原蛋白，促进新的血管形成，通常有助于组织修复和维护。许多肿瘤类型选择附近的成纤维细胞，将其切换到CAF模式，其中它们主要支持肿瘤。然而，研究人员观察到，在缺乏ATF4的小鼠中，CAF通常缺乏通常的激活标志物，并且在产生促进新血管生长的胶原蛋白和分泌分子方面存在缺陷。因此，小鼠肿瘤内胶原蛋白和肿瘤供应血管的水平大大降低，导致肿瘤细胞大量死亡。
当科学家仅在成纤维细胞中删除ATF4时，他们看到了肿瘤减速效应几乎与全身ATF4删除时观察到的一样强烈。当研究人员向ATF4缺乏的小鼠添加正常的含ATF4成纤维细胞时，ATF4缺失的生长减缓作用在很大程度上被逆转了。
Verginadis说，这些发现表明，ATF4对肿瘤的支持在很大程度上是由CAF调解的。
研究人员强调了其结果可能与人类癌症的相关性，发现在人类胰腺癌和黑色素瘤患者的肿瘤组织中，ATF4活性的标志物与胶原蛋白产生标志物之间存在显著的相关性。此外，在黑色素瘤病例中，胶原蛋白的产生率越高，预后越差。
研究人员希望瞄准ATF4不会产生不可接受的副作用，因为成年后该基因被删除的小鼠只表现出适度和暂时的体重减轻和其他轻微的异常。
Koumenis说，总的来说，ATF4似乎是一个有吸引力的癌症目标。“一种抑制它的药物不仅会阻止其在肿瘤细胞中的促肿瘤作用，还会阻止其在癌症相关成纤维细胞中的促肿瘤作用，因此它应该是肿瘤的双重打击。但我们离那还有几年时间。”
Koumenis的实验室目前正在开发ATF4抑制剂，可以在进一步的动物研究中测试，并最终在人类癌症患者中进行测试。
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