一、聚乙二醇化技术概况
聚乙二醇化（PEGylation）是将聚乙二醇活性衍生物连接到治疗性蛋白质、多肽药物或药物递送系统（如纳米粒子、核酸药物递送平台等）的化学修饰过程。
聚乙二醇化是世界先进的药用分子修饰和给药技术。聚乙二醇衍生物偶联到药物分子表面时，将显著提升或改变药物分子的亲水性、体积、分子量、空间构象、分子交互的空间位阻，可改变药物分子的溶解性、形成空间屏障减少酶解，具有减毒、降低免疫原性、延长半衰期、改变组织分布提高靶向部位浓度等突出优点，是药物长效化的主流解决方案。同时，因其优良的生物相容性和亲水性能，可改善共聚物高分子材料的细胞相容性，在药物控制释放以及蛋白质、肽和寡核苷酸等新型生物药的转载应用方面潜力巨大。此外，因良好的凝胶性和可降解性，聚乙二醇也可以广泛运用到医疗器械和医用材料领域。
二、聚乙二醇化技术发展情况
近年来，国际范围内对聚乙二醇化（PEGylation）技术的研究热度持续上升。但医用药用聚乙二醇衍生物的主要应用领域为重组蛋白、多肽类药物和聚乙二醇凝胶类医疗器械，而小分子药物、药物递送平台仍处于研究领域的前沿，全球范围内仅有一款聚乙二醇化小分子药物获批上市，其他药物仍处于研究开发阶段。同时，近年来聚乙二醇化在蛋白质以外的应用领域的研究热度远高于蛋白质药物。在全球范围内，聚乙二醇化的前沿应用领域已从聚乙二醇化蛋白扩展至聚乙二醇修饰小分子药物、药物递送平台、聚乙二醇凝胶类医疗器械等。
三、聚乙二醇化技术与其他药物修饰手段的对比
聚乙二醇化最早也最多的应用于蛋白质或多肽药物长效化。随着聚乙二醇化研究的深入，其应用边界正在不断拓宽，除多肽和蛋白质药物外，还应用于小分子药物、基因药物等，可提高药物作用效果、延长半衰期、降低毒性、改变目标位点亲和力、提高溶解性、注射剂口服化、改变穿膜特性、降低免疫反应、降低药物代谢率等。
目前，蛋白质及多肽药物的长效化手段包括聚乙二醇修饰、融合蛋白、微球、脂质体、定点突变等多种手段，具体对比情况如下：
融合蛋白
聚乙二醇化
微球
脂质体
定点突变
原理
融合蛋白与蛋白多肽类药物基因融合表达。以增加药物的相对分子质量、降低体内肾清除率。从而延长药物体内半衰期
聚乙二醇共价修饰蛋白质，增加分子量。作为屏障减慢降解速丰，或遮挡抗原决定筑减少免疫识别。减少酶解，从而延长药物体内半衰期
采用聚乳酸— 羟基乙酸共聚物(PLGA)或聚乳酸(PLA)为骨架材料，包裹药物制成注射微球。达到缓释目的
脂质体(Liposomes)是由卵磷脂等磷脂类制得，具有的双分子层结构与皮肤细胞膜结构相同。内部空心，可以包裹药物物质。表面聚乙二醇修饰后的脂质体称隐形(stealth)脂质体。
蛋白多肽类药物含有的某些代谢不稳定的氨基酸，会极大地影响药物的半衰期，取代这类氨基酸或突变特定位点以延长药物半衰期
给药周期
两个或多个基因的编码区收尾相接，可构建具有双功能的目的蛋白。在分子水平设计相对简单灵话。对生物药学家来说，应用相对容易。
应用范围广：可以应用到所有药物上。包括蛋白、多肽、小分子、核酸(基因)类；降低免疫原性低；除长效化外，还可改变蛋白质的理化特性能实现其他功能
长效时间最长；没有化学键连接，设计相对容易；属于制削类，审批相对简单
没有化学健连接。设计相对容易；属于制剂类，审批相对简单
不显著改变分子量。提高抗酶降解性，从而提高字衰期
优势
1—4周
1—4周
1周—3个月
1—2周
1—2天
劣势
存在活性变化、免疫原性高、稳定性差等风险：研发过程相对复杂。需要更多考虑融合蛋白的特性，技术要求较高
传统的聚乙二醉化技术的修饰产物是不同位点修饰的异构体混合物。产品质量和批问一致性收难控制。新的定点修饰技术是热门的方向。技术门槛较高
生产过程中损耗较高：药物个性化工艺复杂；药物释放效率受限；适用范围较局限，已上市产品多为化药
生产过程要求较高：药物个性化工艺复杂；药物包裹释放重复性受限；适用范围较局限
突变后或会对药物分子活性或是功能产生影响：突变的不确定较高，导致研发成功率较低，整体成本偏高。适用范围较为局限
适用范围
蛋白多肽
蛋白、多肽、小分子、核算（基因）类
多肽、小分子
多肽、小分子、核算（基因）类
蛋白、多肽
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